Les vaccins contre le coronavirus sont-ils toujours en phase 3 ? Les vaccinés sont-ils des cobayes ?

Afin d’y voir plus clair sur ces différents éléments, nous les avons décomposés en plusieurs questions. Vous pouvez cliquer directement sur la question de votre choix, ci-dessous, pour accéder aux réponses.

L’Agence européenne des médicaments (EMA) détaille sur son site (en anglais) la façon dont les vaccins sont développés. Les explications spécifiques aux trois phases des essais cliniques, sont aussi disponibles sur cette page.

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Le professeur Jean-Michel Dogné est le directeur du département de pharmacie de l’UNamur. Il est expert au comité mondial de sécurité vaccinale de l’OMS, à l’AFMPS (Agence fédérale des médicaments et des produits de santé) et à l’Agence européenne du médicament (EMA). Il a participé à la rédaction de plusieurs documents qui détaillent les différentes phases de développement des vaccins. Il nous explique les différentes étapes avant la mise sur le marché de ces nouveaux vaccins :

Comme tout médicament, les vaccins contre le Covid-19 sont testés en laboratoire, sur des animaux dans le cadre d’essais précliniques et cliniques (phases 1, 2 et 3). À chaque étape du développement d’un médicament, des aspects spécifiques sont évalués.

• Études non-cliniques ou précliniques

Avant son utilisation par l’homme, ces études vont analyser le médicament testé, conçu sur des bases scientifiques, dans le but de déterminer son mode d’action et sa toxicité, sur des cellules isolées (études in vitro) puis dans un second temps, chez l’animal.

Si à l’issue de ces études non-cliniques, la balance bénéfices/risques du médicament penche en faveur des bénéfices, des essais cliniques peuvent alors être effectués chez l’homme.

• Essais cliniques

Il s’agit alors d’essais cliniques durant lesquels différentes phases de développement du produit sont prévues.

• Phase 1

Le produit expérimental étudié est administré à un petit nombre de volontaires sains (maximum une vingtaine) pour déterminer la posologie optimale, pour étudier sa tolérance et sa toxicité éventuelle. Dans cet essai clinique, les participants ne retirent pas forcément de bénéfice direct.

• Phase 2

Le produit expérimental étudié est administré à quelques centaines de patients dans des conditions spécifiques pour réellement tester son efficacité et déjà collecter des informations sur les effets indésirables potentiels.

• Phase 3

Le produit expérimental étudié est administré à un nombre plus important de patients, jusqu’à plusieurs milliers (plus d’une dizaine de milliers pour les vaccins anti Covid-19), pour confirmer sa balance bénéfices/risques et étudier ses effets par rapport aux médicaments existants ou à un placebo. Un placebo est un produit qui ne contient aucune substance active mais qui ne peut pas être distingué d’un produit expérimental étudié. L’attribution du placebo ou du médicament se fait par tirage au sort. Dans certains essais cliniques, il est recommandé que le médecin-investigateur lui-même ne sait pas quel patient a reçu le placebo ou le médicament. Il s’agit alors d’essai clinique en double-aveugle, que l’on appelle aussi randomisé (il y a un tirage au sort).

• Études cliniques post-autorisation

Il s’agit ici de ce qui peut également être appelé la phase 4. Le produit est mis sur le marché et utilisé par une population plus hétérogène, dans d’autres conditions que celles des essais cliniques. Ses effets indésirables sont étroitement surveillés avec une étude de sécurité post-autorisation et les données sur les bénéfices du produit dans "la vraie vie" font également l’objet d’une autre étude.

C’est tout à fait exact car les études de phase 3 des vaccins contre le Covid-19 continuent après leur autorisation, dite conditionnelle.

Pour le professeur Dogné, cela n’empêche cependant pas leur mise sur le marché dans un cadre strict, car "une partie importante des résultats a déjà été produite tant au niveau efficacité que sécurité". L’efficacité des vaccins qui ont reçu les autorisations a pu être démontrée contre les cas symptomatiques du coronavirus. L’expert détaille pour nous la façon dont la phase 3 se déroule :

• Les essais de phase 3 impliquent généralement des milliers de sujets et évaluent directement si le vaccin prévient la maladie cible. Dans le cadre de la recherche de vaccins contre le Covid-19, les essais cliniques de phase 3 incluent un nombre encore plus important de personnes (jusqu’à 60.000 personnes). Elles incluent par ailleurs autant que possible des personnes âgées (environ un quart des participants), qui représentent un des groupes cibles les plus importants de cette vaccination, ainsi que d’autres groupes à risque accru d’une évolution sévère du Covid-19 (patients aux antécédents cardiaques ou pulmonaires, patients diabétiques ou patients obèses). Les patients reçoivent soit le vaccin candidat soit un placebo ou un comparateur (vaccin contrôle).
• Pour les vaccins contre le Covid-19, le principal critère d’évaluation dans les essais de phase 3 est l’efficacité contre les cas symptomatiques de Covid-19, toute sévérité confondue, confirmés par test de laboratoire. L’analyse principale de l’efficacité est limitée aux participants à l’étude pour qui une exposition au virus avant la vaccination est peu probable (sujets séronégatifs).
• Des analyses complémentaires de l’efficacité devraient inclure une estimation de la protection contre la forme symptomatique de la maladie que les participants aient été ou non exposés au virus (séropositifs ou séronégatifs) avant la vaccination.

L’évaluation de l’efficacité du vaccin dépend du taux d’incidence (qui correspond au nombre de personnes infectées sur une période donnée), dans les communautés habitées par les sujets de l’étude. Si le taux d’incidence de la maladie est élevé, il peut être possible d’évaluer l’efficacité en plusieurs semaines, comme cela semble être le cas pour les vaccins en phase 3 actuellement testés.

Et ensuite ?

Pour introduire une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un vaccin contre le Covid-19, il faut au moins un essai d’efficacité de phase 3 à grande échelle, qui suit les recommandations d’agences réglementaires internationales (l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) pour l’Europe et la Food and Drug Administration (FDA) américaine, pour les États-Unis).

Les protocoles des essais cliniques sont disponibles sur des sites internet spécifiques. Le CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use – comité pour les médicaments à usage humain) de l’EMA effectue une évaluation rigoureuse de l’ensemble des données de qualité, efficacité, et sécurité ainsi que d’un plan de gestion de risques détaillé à mettre en place après l’autorisation.

Si le rapport bénéfice/risque du vaccin est jugé favorable, ainsi que les données de qualité et le plan de gestion de risque (qui regroupe les études complémentaires de sécurité des vaccins post-autorisation), le CHMP émet une opinion favorable soumise à la Commission européenne pour autorisation, ou AMM (autorisation de mise sur le marché), valable dans l’ensemble des pays de l’Union Européenne. En cas d’urgence de santé publique, une AMM conditionnelle peut être accordée à un médicament ou à un vaccin. Cela peut se faire si la mise à disposition immédiate présente des avantages supérieurs au risque lié au fait que les données sont moins complètes qu’habituellement. C’est le cas pour les quatre vaccins contre le Covid-19 autorisés en Europe à ce jour.

Dans de tels cas, le titulaire de l’AMM s’engage à fournir des informations supplémentaires selon un calendrier défini afin de confirmer que la balance bénéfice / risque du vaccin reste positive.

Après l’autorisation de mise sur le marché, l’efficacité du vaccin à long terme continuera également à être étudiée dans les essais cliniques post-autorisation et ce généralement pour une durée minimum d’un an.

Poursuite de la phase 3 et démarrage de la phase 4

Comme pour tous les médicaments, l’entièreté des données ne peut pas être rassemblée lors des essais cliniques. Certains groupes sont exclus des essais cliniques (les femmes enceintes, par exemple). Par ailleurs, l’hétérogénéité des groupes à risque ne permet pas que tous les cas de figure (combinaison de risques, maladies rares, etc.) soient représentés lors des essais cliniques. L’efficacité du vaccin ainsi que sa sécurité continueront d’être testées "dans la vie réelle" une fois le vaccin autorisé. Une fois encore, il s’agit d’un principe général pour tous les médicaments et pas uniquement les vaccins.

Ces essais cliniques post-autorisation (phase 4) impliquent des centaines de milliers de sujets. Une attention particulière sera apportée au suivi des événements indésirables rares ou retardés, qui, comme pour tout médicament mis sur le marché, sont souvent impossibles à identifier en essai clinique en raison de leur faible fréquence.

Le processus de développement et d’approbation des vaccins contre le Covid-19 a suivi ces principes. Aucune étape importante n’a été négligée lors de l’évaluation. Ces vaccins doivent répondre aux mêmes exigences que tous les autres vaccins. Ce n’est que lorsqu’il existe des preuves suffisantes de la qualité, l’efficacité et la sécurité d’un vaccin qu’un avis positif est donné pour son AMM.

Un processus accéléré en raison de l’urgence sanitaire

En raison de la situation urgente de la pandémie, la priorité a été donnée au développement des vaccins contre le Covid-19 au niveau mondial. En temps normal, les étapes du développement d’un vaccin (qualité pharmaceutique, essais précliniques, essais cliniques, évaluation et autorisation, production et mise sur le marché) sont menées de manière successive. Compte tenu de l’importance de la lutte contre le Covid-19, plusieurs étapes sont actuellement effectuées en même temps, ce qui permet de développer un vaccin plus rapidement.

Par ailleurs, pour les dossiers Covid-19, toutes les données ne doivent pas être fournies dès le début de la demande d’autorisation. Les entreprises pharmaceutiques peuvent fournir les résultats dès qu’ils sont disponibles, en cours d’évaluation de la demande d’autorisation par les autorités compétentes. Il n’est donc pas nécessaire d’attendre que tous les résultats de chaque phase soient connus. Les parties du dossier qui sont déjà prêtes peuvent être évaluées directement. Cette méthode d’évaluation est appelée "révision continue" (rolling review, en anglais). L’évaluation finale peut ainsi se faire plus rapidement.

27 octobre 2022 pour le vaccin de Moderna et 2 mai 2023 pour Pfizer : les dates de fin indiquées dans certaines publications pour la fin des essais cliniques de phase 3 sont exactes. Les laboratoires poursuivent les essais cliniques de phase 3 pour recueillir des données d’efficacité à long terme et de sécurité. C’est ainsi pour tous les vaccins et presque l’ensemble des médicaments.

Il n’a d’ailleurs jamais été question pour les laboratoires d’interrompre ces études dès la publication des premiers résultats, en novembre. Comme le rappellent nos confrères du Monde, les laboratoires avaient bien précisé qu’ils comptaient assurer un suivi sur le long terme de leurs participants :

• "L’étude continuera à recueillir des données d’efficacité et de sécurité auprès des participants pendant deux années supplémentaires", indiquait Pfizer, le 18 novembre 2020 lors de la publication des résultats de l’efficacité de son vaccin.
• "Tous les participants à l’étude COVE seront surveillés pendant deux ans après leur deuxième dose pour évaluer la protection et l’innocuité à long terme", mentionnait de son côté Moderna, le 31 décembre.

Les études de phase 3 se poursuivent donc, mais ces vaccins contre le coronavirus ne sont néanmoins autorisés que de façon conditionnelle. Jean-Michel Dogné explique le cadre de ces autorisations conditionnelles :

Une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle peut être accordée, sur la base de données moins complètes que celles normalement requises, en raison de l’urgence d’une situation, comme celle de la crise sanitaire mondiale. Cela ne se produit que si le bénéfice de la disponibilité immédiate d’un médicament pour les patients l’emporte sur le risque inhérent au fait que toutes les données ne sont pas encore disponibles.

Cette procédure d’autorisation a déjà été utilisée, par exemple, dans le cadre de la lutte contre l’épidémie d’Ebola. Une fois qu’une autorisation conditionnelle a été accordée, les titulaires de l’AMM conditionnelle doivent fournir des données supplémentaires à un moment précis pour confirmer que les avantages du vaccin ou du médicament l’emportent toujours sur les risques.

Cette autorisation conditionnelle a-t-elle été accordée trop rapidement ?

Pour le professeur en immunologie de l’ULB, Eric Muraille : "C’est effectivement une première dans l’histoire des vaccins modernes de développer et valider un vaccin contre un agent pathogène en une seule année. La moyenne était de 7 à 15 ans pour le développement d’un nouveau vaccin, jusqu’à présent. Le dernier record était celui du vaccin Ebola, développé en cinq ans. Nous avons été très vite car, en absence de traitement efficace, il n’y avait pas d’alternative au vaccin pour sortir des phases de confinement. Des moyens énormes ont été mobilisés, plus de 140 vaccins sont encore en développement".

Pour le Maître de recherche au F.R.S.-FNRS "rien ne prouve jusqu’à présent que nous avons été trop vite". Une synthèse des études de terrain a été publiée par le CDC (l’Agence de Santé publique étasunienne) le 27 mai 2021. "Elle indique clairement que les vaccins autorisés en Europe ont démontré leur efficacité sur le terrain". Eric Muraille ajoute : "Nous disposons maintenant de nombreuses études provenant d’Israël ou de Grande-Bretagne où ces vaccins ont été administrés à une majorité de la population depuis plusieurs mois. Les effets secondaires graves qui ont été reportés sont excessivement rares. Jusqu’à présent, il a toujours été estimé que les bénéfices obtenus par la vaccination étaient très supérieurs à leur coût".

Reste une question cruciale, celle de la possibilité que les vaccins contre le Covid-19 génèrent des effets secondaires notables à long terme. En effet, les vaccins étant récents, il n’y a pas de recul sur les effets indésirables qui pourraient survenir plusieurs années après la vaccination.

"La fréquence des effets secondaires graves associés aux vaccins Covid-19 est très basse et n’est aucunement inquiétante. Nous ne disposons cependant pas encore d’un recul important sur ces vaccins, la prudence reste donc de mise. Mais, de manière générale, il n’a été observé que très rarement des effets secondaires tardifs graves avec des vaccins", indique le professeur Éric Muraille.

Les éventuels effets indésirables surviennent donc rapidement après la vaccination (jusqu’à huit semaines) et les effets secondaires tardifs sont très rares dans le cas de l’administration en masse de vaccins.

L’exception : le Dengvaxia de Sanofi utilisé chez les enfants aux Philippines

Il y a cependant une exception : le cas du vaccin développé par Sanofi contre la dengue : le Dengvaxia. L’immunologiste de l’ULB insiste "c’est un cas qui est unique et ne doit pas être généralisé".

Deux larges études cliniques de phase 3 impliquant plus de 30.000 participants furent réalisées pour tester le Dengvaxia, dans des pays d’Asie et d’Amérique du Sud. Après 25 mois de vaccination, les résultats de l’étude indiquaient une forte réduction du taux de dengue sévère dans le groupe vacciné comparativement au groupe placebo, ce qui laissa penser que le vaccin était sûr et efficace. Celui-ci fut donc approuvé et autorisé dans de nombreux pays.

Cependant, une analyse des données de la troisième année de l’essai réalisé en Asie suggéra une augmentation des formes sévères de dengue chez les enfants vaccinés. Ce résultat amena l’Etat philippin à interrompre en 2017 une campagne de vaccination d’un million d’enfants. Une étude publiée en 2018 confirma une augmentation significative des formes sévères de dengue chez les plus jeunes enfants vaccinés qui n’avaient jamais été infectés auparavant par la dengue. Les cas de dengue sévère et les décès chez les enfants vaccinés aux Philippines furent attribués au vaccin.

Depuis, la justice philippine soupçonne le vaccin d’être à l’origine de la mort d’au moins quatorze enfants et a inculpé des responsables du groupe pharmaceutique français.

Par ailleurs, dans cette balance entre les bénéfices et les risques, il ne faut pas négliger les effets indésirables à long terme et indirects du Covid-19. Ceux-ci sont surveillés étroitement et de mieux en mieux documentés. Il y a notamment le risque de développer ce qui est appelé le "Covid long" qui engendre des symptômes parfois importants et qui persistent pendant des mois, jusqu’à un an pour certains. Ce "Covid longue durée" toucherait "environ 10%" des personnes contaminées, selon l'Office for National Statistics (l'Institut national de statistiques britannique).

L’ARN messager se décompose en quelques heures

En ce qui concerne les vaccins à ARN messager comme ceux de Pfizer et Moderna, ceux-ci suscitent plus de méfiance parmi des personnes hésitantes ou réfractaires à la vaccination car certaines d’entre elles estiment que la technique utilisée est trop récente pour qu’il y ait suffisamment de certitudes sur leur sécurité. Cependant, il faut noter que ces vaccins à ARNm ne sont composés globalement que deux ingrédients relativement fragiles : une capsule de lipides qui contient un brin d’ARN messager.

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Ces deux éléments disparaissent très vite de l’organisme sans laisser de trace lorsqu’elles rencontrent une cellule humaine. La capsule de lipide va simplement se dissoudre en libérant l’ARN dans l’intérieur de la cellule. L’ARN étant par nature une molécule instable, elle va elle-même se décomposer en quelques heures, après avoir rempli sa mission. "Il n’existe donc aucun mécanisme biologique susceptible d’avoir des répercussions au-delà de quelques semaines", notent nos confrères des "Décodeurs" du Monde.

Au vu de ces éléments, peut-on considérer que les personnes vaccinées sont des cobayes. Dans un sens très large, le professeur Muraille estime que "oui", car c’est toujours le cas lorsqu’un nouveau vaccin ou un médicament arrive sur le marché.

"Les études cliniques de phase 3 sont généralement réalisées sur des cohortes de 10.000 à 30.000 individus. En conséquence, les effets rares (1/100.000) sont difficilement détectables par ces études et ne peuvent être reportés que durant la phase de pharmacovigilance, parfois appelée phase 4, qui accompagne chaque mise sur le marché d’un médicament ou d’un vaccin. Nous sommes donc toujours des cobayes durant les premières années où un vaccin ou un médicament sont mis sur le marché".

Mais au sens "professionnel" du terme, la réponse de l’immunologue est claire : c’est "non". Il indique que "quasi tous les vaccins, dans l’histoire, ont toujours été validés chez l’animal avant d’être testé sur l’humain".

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"Nous ne sommes pas des cobayes avec ces vaccins. Un vaccin est généralement dit expérimental quand il n’a démontré son efficacité et sa sécurité que chez l’animal. Les vaccins contre le Covid-19 utilisés en Europe ont passé avec succès les études cliniques de phase 1, 2 et sont à plus d’une année de phase 3. Or, statistiquement, la très grande majorité des effets secondaires résultant de l’administration d’un vaccin sont observés durant les six premiers mois. C’est ce fait, conjugué à la mortalité élevée associée à la pandémie de Covid-19, qui a décidé les autorités à accorder une autorisation conditionnelle exceptionnelle aux vaccins contre le Covid-19".

Par ailleurs, les cobayes sont rarement utilisés dans le cadre de tests de vaccins. Ce sont généralement des souris qui sont privilégiées. Des macaques "rhésus", sont généralement utilisés ensuite pour les "challenges", à savoir l’administration de l’agent pathogène pour tester directement la protection induite par les vaccins.